Zürih Üniversitesi’ndeki bilim insanları, nörodejenerasyonun karmaşık mekanizmalarını aydınlatan yenilikçi bir sinir hücresi kültür modeli geliştirdi. Araştırmaları, amyotrofik lateral skleroz (ALS) ve frontotemporal demans (FTD) tedavisinde umut verici bir terapötik hedef olan bir proteinin yanlış davranışını belirledi.
Nörodejeneratif hastalıklar, beynimizdeki bazı sinir hücrelerinin ölmesine neden olarak, etkilenen beyin bölgesine bağlı olarak farklı belirtilere yol açar. Amyotrofik lateral skleroz (ALS) durumunda, motor korteks ve omurilikteki sinir hücreleri dejenerasyona uğrar ve felce yol açar. Öte yandan frontotemporal demans (FTD) durumunda, biliş, dil ve kişilikle ilişkili beyin bölgelerindeki sinir hücreleri etkilenir.
Hem ALS hem de FTD, sürekli ilerleyen hastalıklardır ve etkili tedaviler henüz bulunmamaktadır. Nüfus yaşlandıkça, ALS ve FTD gibi yaşla ilişkili nörodejeneratif hastalıkların yaygınlığının artması beklenmektedir.
Çoğu ALS ve yaklaşık yarısında FTD hastalarında merkezi sinir sisteminde bulunan TDP-43 adlı bir proteinin anormal birikimi tespit edilmesine rağmen, nörodejenerasyona yol açan temel hücresel mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir.
Çalışmalarında, Zürih Üniversitesi’nin Nicel Biyomedisin Bölümü’nden ilk yazar Marian Hruska-Plochan ve ilgili yazar Magdalini Polymenidou, sinir hücrelerinde TDP-43’ün anormal davranışını taklit eden yeni bir sinir hücresi kültür modeli geliştirdi. Bu modeli kullanarak, ALS ve FTD için potansiyel bir terapötik hedef olarak protein NPTX2’de toksik bir artış keşfettiler.
Nörodejenerasyonu taklit etmek için Marian Hruska-Plochan, insan indüklenmiş pluripotent kök hücrelerinden türetilen “iNets” adlı yeni bir hücre kültür modeli geliştirdi. Laboratuvarda deri hücrelerinden alınan ve erken, farklılaşmamış bir aşamaya yeniden programlanan bu hücreler, birçok farklı istenen hücre tipinin geliştirilmesi için bir kaynak olarak hizmet eder. iNets, birbirine bağlı sinir hücreleri ve destek hücrelerinin bir ağının birkaç katman halinde bir tabakada büyüdüğü bir yapıdır.
Kültürler olağanüstü uzun süre dayandı – bir yıla kadar – ve kolayca yeniden üretildi. Hruska-Plochan, “Yaşlanan iNets’in sağlamlığı, başka türlü mümkün olmayan deneyler yapmamıza izin veriyor” diyor. “Ve modelin esnekliği, geniş bir deneysel metodoloji yelpazesine uygun hale getiriyor.” Örneğin, iNets hücre kültürleri, TDP-43 işlev bozukluğundan nörodejenerasyona ilerlemeyi araştırmak için ideal bir model sağladı.
Protein işlev bozukluğunun nörodejenerasyona nasıl yol açtığını belirlemek için iNets modelini kullanan araştırmacılar, normalde sinir hücreleri tarafından sinapslar aracılığıyla salgılanan bir protein olan NPTX2’nin toksik birikimini tanımladılar. Hipotezlerini doğrulamak için, ALS ve FTD hastalarının beyin dokularını incelediler ve gerçekten de hastalarda anormal TDP-43 içeren hücrelerde NPTX2 birikimini buldular. Bu, iNets kültür modelinin ALS ve FTD hastası patolojisini doğru bir şekilde öngördüğü anlamına gelir.
iNets modelinde yapılan ek deneylerde, araştırmacılar NPTX2’nin ALS ve FTD’nin tedavisinde ilaç tasarımı için bir hedef olup olamayacağını test ettiler. TDP-43 anormalliği gösteren sinir hücreleri zarar gördüğünde NPTX2 seviyelerini düşürdükleri bir düzenek geliştirdiler. İNets sinir hücrelerinde NPTX2 seviyelerini düşük tutmanın nörodejenerasyonu engellediğini buldular. Bu nedenle, protein NPTX2’nin miktarını azaltan ilaçlar, ALS ve FTD hastalarında nörodejenerasyonu durdurma potansiyeline sahip bir terapötik strateji olarak kullanılabilir.
Magdalini Polymenidou bu keşifte büyük umutlar görüyor: “Bunu hastalara getirmek için hala uzun bir yol kat etmemiz gerekiyor, ancak NPTX2’nin keşfi, hastalığın temelinde etkili bir tedavi geliştirmemize olanak sağlıyor” dedi. “Diğer araştırma ekipleri tarafından yakın zamanda belirlenen iki ek hedefle birlikte, anti-NPTX2 ajanlarının ALS ve FTD için kombinasyon tedavilerinin temel bir bileşeni olarak ortaya çıkabileceği düşünülebilir” diye ekledi.